Нуждаются ли пациенты

Грыжа диска. Есть ли альтернатива

Бесплатное обучение

Publications

Отбеливание


Клиническое применение статинов

К.м.н. А.А. Лякишев
РКНПК МЗ РФ, Москва

Основным методом борьбы с атеросклерозом является выявление и коррекция гиперлипидемий среди взрослого населения. Если следовать международным рекомендациям, то 60% трудоспособного населения России нуждаются, по меньшей мере, в диетическом и 15–20% – в медикаментозном лечении нарушений липидного обмена [1]. Целью гиполипидемической терапии для больных с клиническими проявлениями атеросклероза является снижение ХС ЛПНП < 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) [2,3]. Столь же интенсивной гиполипидемическая терапия должна быть у больных сахарным диабетом 2 типа, имеющих особенно высокий риск развития ИБС. Гиполипидемическую терапию у таких больных нужно начинать в момент постановки клинического диагноза сочетанием диеты и медикаментов. Дополнительными целями гиполипидемической терапии у лиц с высоким риском сосудистых осложнений является поддержание ТГ <1,7 ммоль/л (150 мг/дл) и ХС ЛПВП >1,15 ммоль/л (40 мг/дл) [2–5]. Лекарственная гиполипидемическая терапия не рекомендуется женщинам до периода менопаузы и мужчинам моложе 35 лет, если уровень ХС ЛПНП у них не превышает 5,7 ммоль/л (220 мг/дл).

В 90х годах прошлого века выполнена серия рандомизированных проспективных клинических исследований первичной и вторичной профилактики атеросклероза (4S, 1994; WOSCOP, 1995; CARE, 1996; PostCABG, 1997; LIPID, 1998; AFCAPS/TexCAPS, 1998), в которых показано, что терапия статинами может значительно снизить заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта и сахарного диабета [3,6-13]. По данным ВОЗ [14], в настоящее время этими препаратами постоянно лечатся 25 млн. больных, и их применение показано еще 200 млн. человек.

Лечение статинами ведет к значительному, стабильному снижению уровня общего ХС на 22-42% и ХС ЛПНП на 27-60% в зависимости от суточной дозы (таблица 1) [15-22], причем каждое удвоение дозы снижает дополнительно уровень ХС ЛПНП на 67%. Отмечается также снижение аполипопротеинов В и Е в плазме на 15-25%. У больных с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией (ГЛП IIa, IIb) назначение статинов в дозе 20-80 мг/сутки ведет к стабильному снижению общего ХС и ХС ЛПНП на 30%-47%, ТГ на 20%-40% и повышению ХС ЛПВП на 5%-15% [23,24]. В результате такой важный показатель атерогенности плазмы крови, как отношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП снижается почти на 50%. Влияние статинов на концентрацию ТГ зависит от их исходного уровня, наибольшее снижение ТГ наблюдается у больных с выраженной триглицеридемией [25]. Высокая гиполипидемическая эффективность статинов позволяет во многих случаях более либерально относиться к соблюдению диеты, что улучшает качество жизни больных.

В проблеме профилактики и лечения атеросклероза до недавнего времени оставались такие недостаточно изученные области как применение статинов у женщин, лиц пожилого возраста, у больных сахарным диабетом, периферическим и церебральным атеросклерозом. Исследование Heart Protection Study (HPS), завершившееся в 2001 году, дало ответы на многие из этих вопросов [26]. В этом исследовании оценивалось долговременное влияние симвастатина на заболеваемость и смертность от сосудистых и не сосудистых причин у широкой категории лиц с высоким риском смерти от ИБС. В исследование было включено 20536 больных (из них 5082 женщины) в возрасте от 40 до 80 лет (в том числе 5086 больных старше 70 лет) с исходным уровнем общего ХС не меньше 135 мг/дл (3,5 ммоль/л). Средний уровень ХС составлял 5,9+1,0 ммоль/л (M±SD), ХС ЛПНП 3,4±1,0 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,06±0,33 ммоль/л, ТГ 2,1±1,4 ммоль/л. Все больные имели существенный 5–летний риск смерти от ИБС, так как 8510 (41%) больных перенесли инфаркт миокарда, 4876 (24%) имели другие проявления ИБС. Из 7150 больных без диагноза ИБС, 1820 имели клинические проявления цереброваскулярного и 2701 периферического атеросклероза, у 3982 больных был сахарный диабет 2 типа, у 8457 (41%) артериальная гипертония. Больные были рандомизированы на лечение фиксированной дозой симвастатина 40 мг в сутки или плацебо, наблюдение продолжалось в среднем 5 лет. Назначения врача в соответствии с протоколом исследования выполняли 85% больных в группе симвастатина, в группе плацебо 17% больных принимали какой–нибудь статин по собственной инициативе. Таким образом, фактическая разница между группами по количеству больных, принимавших статин, составила в среднем около 67%. В результате на протяжении всего исследования средний уровень ХС ЛПНП в группе симвастатина был на 0,8–1,1 ммоль/л ниже, чем в группе плацебо.

В результате лечения симвастатином снизились коронарная смертность на 18% (p<0,0005), смертность от других сосудистых причин на 16% (p=0,07), общая смертность на 13% (p<0,0003). Частота несмертельного инфаркта миокарда снизилась на 38% (p<0,0001), значительно уменьшилось число случаев госпитализации по поводу нестабильной или прогрессирующей стенокардии (с 10,0% в группе плацебо до 8,6% в группе симвастатина, p=0,0003). Существенно снизилась также необходимость в проведении любых операций реваскуляризации (на 24%, p<0,0001), в том числе шунтирования коронарных артерий на 27,3% (p<0,0001), коронарной ангиопластики на 33,3% (p<0,0001), эндартерэктомии или ангиопластики сонных артерий на 50% (p=0,0003).

Лечение симвастатином сопровождалось высоко достоверным снижением новых случаев ишемического инсульта на 30% (p<0,0001) и случаев преходящей церебральной ишемии на 17% (p=0,02), при этом не было существенной разницы по частоте геморрагического инсульта.

Благоприятные эффекты лечения симвастатином наблюдались в различных подгруппах больных, независимо от пола, возраста, сопутствующих заболеваний, исходного липидного спектра крови. Так, высокодостоверное снижение частоты суммарного показателя крупных сосудистых событий (коронарная смерть, инфаркт миокарда, инсульт, операция реваскуляризации) отмечено как у мужчин (на 21,7%), так и у женщин (на 18,6%). Если у больных моложе 65 лет (n=4903) риск снизился на 23,5%, то в подгруппе 1263 больных, которые в начале исследования были в возрасте 7580 лет, а к концу исследования достигли возраста 8085 лет, снижение риска по сравнению с подгруппой плацебо составило 28,5% (p=0,0002). У больных без диагноза ИБС в начале исследования риск сосудистых осложнений снизился на 25% (p<0,0001), в том числе у больных с цереброваскулярными заболеваниями на 21% (p=0,001), перемежающейся хромотой на 19% (p<0,0001), сахарным диабетом на 26% (p<0,0001).

Снижение риска сердечнососудистых заболеваний наблюдалось независимо от исходного уровня ХС и ТГ. Так, значительное снижение риска (на 21%, p<0,0001) отмечено у 6793 больных с исходным уровнем ХС ЛПНП <3,0 ммоль/л (<116 мг/дл) и даже у 3421 больных с исходным ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л (<100 мг/дл, на 22%, p=0,0006). Снижение риска сосудистых осложнений на 23,4% (p<0,0001) отмечено и в подгруппе больных с исходным уровнем общего ХС <5,0 ммоль/л (<193 мг/дл). Благоприятный эффект симвастатина реализовался также независимо от исходного уровня креатинина (вдиапазоне от нормального до 200 мкмоль/л), курения, артериальной гипертонии, сопутствующего лечения ацетилсалициловой кислотой, бетаадреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Таким образом, суммарное снижение риска повторных осложнений коронарного атеросклероза у больных ИБС, лечащихся современными средствами вторичной профилактики ИБС, может достигать 75-80% [27] .

Снижение общей и сердечно–сосудистой смертности в этом исследовании не сопровождалось существенным увеличением смертности от заболеваний, не связанных с атеросклерозом, включая рак, болезни легких, почек, желудочно–кишечного тракта, травмы и т.д. Ранее предполагалось, что снижение уровня ХС ЛПНП в крови больных ИБС ниже порога в 3,2 ммоль/л (125 мг/дл) не приносит дальнейшего снижения риска сосудистых осложнений атеросклероза [9,58]. Исследование HPS показывает, что снижение ХС ЛПНП с 2,5 до 1,7 ммоль/л (до 65 мг/дл) у лиц высокого риска снижает частоту сосудистых осложнений на одну четверть.

Длительное время противоречивым оставался вопрос о назначении статинов лицам старше 70 лет. В исследование PROSPER [28] были включены мужчины (n=2804) и женщины (n=3000) в возрасте 70-82 лет (средний возраст 75 лет), из которых 44% имели клинические проявления атеросклероза, а у остальных был повышенный риск его развития. Пациенты были рандомизированы на группы лечения правастатином 40 мг/сутки (n=2891) и плацебо (n=2913). Исходный уровень ХС был в пределах 4,0-9,0 ммоль/л, наблюдение продолжалось в среднем 3,2 лет, основным критерием эффективности лечения (первичной точкой) считали суммарное количество умерших от коронарных причин, нефатального инфаркта миокарда и общего числа инсультов. Правастатин снизил концентрацию ХС ЛПНП в крови на 34%, при этом число первичных сосудистых событий составило 408 в сравнении с 473 в группе плацебо (относительный риск [ОР] 0,85, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,74-0,97, p=0,014). Суммарная частота коронарной смерти и нефатального инфаркта миокарда также достоверно снизилась (ОР 0.8-1, 95% ДИ 0,69-0,94, p=0,006). Смертность от ИБС снизилась на 24% (p=0,043). Риск инсульта и транзиторных приступов ишемии мозга снизился статистически не достоверно, не наблюдалось положительного влияния правастатина на познавательные функции мозга. В течение периода наблюдения в группе больных, принимавших правастатин, частота раковых заболеваний увеличилась на 25% (p=0,02). Включение полученных данных в метаанализ всех рандомизированных клинических исследований правастатина и других статинов не показало увеличения риска развития рака.

Положительное влияние статинов на динамику атеросклероза коронарных [29-32], сонных [33-35] и периферических артерий [36] показано по данным повторных ангиографических и ультразвуковых исследований диаметра артерий и толщины их стенок.

При лечении статинами с ангиографическим контролем стало очевидным, что статины, кроме гиполипидемического действия, вызывают ряд других эффектов, положительно влияющих на морфологическое и функциональное состояние сосудистой стенки у больного атеросклерозом. Лечебное действие статинов может быть связано со стабилизацией атеросклеротических бляшек, уменьшением их наклонности к разрыву, улучшением эндотелиальной функции, уменьшением наклонности коронарных артерий к спастическим реакциям, подавлением реакций воспаления. Статины положительно влияют на ряд показателей, определяющих наклонность к образованию тромбов вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, концентрацию фибриногена, PAI1 [36-45].

Для профилактики и лечения атеросклероза необходимы препараты, обладающие хорошей переносимостью при длительном применении. Известно, что монотерапия статинами сопровождается низкой частотой побочных эффектов (1-2%). Чаще всего встречаются диспепсические расстройства (метеоризм, тошнота, боли в животе), относительно редко (у 0,1-1,0% больных) наблюдаются кожная сыпь, зуд. Со стороны центральной нервной системы возможны расстройства сна, концентрации внимания.

При лечении высокими дозами статинов возможно развитие лекарственного гепатита [46] с 3кратным повышением аланиновой и аспарагиновой трансаминаз в сыворотке крови (примерно у 1% больных). Клинически при этом отмечается слабость, отсутствие аппетита, потеря веса. При своевременной диагностике и отмене препарата симптомы гепатита исчезают в течение нескольких дней, но повышение трансаминаз может сохраняться в течение нескольких недель. Однако гепатит редко встречается при назначении обычных терапевтических доз статинов (в пределах 10-40 мг). Если трансаминазы увеличиваются не более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы и не сопровождаются появлением клинических симптомов, отмена статинов не требуется.

Еще более редко повышается уровень креатинфосфокиназы, что может сопровождаться симптомами миопатии (диффузные миалгии, размягчение мышц, увеличение уровня креатинфосфокиназы более 1000 ед/л, возможна почечная недостаточность), что требует отмены препарата [47]. Риск миопатий увеличивается у больных, получавших одновременно другие гиполипидемические препараты (фибраты, никотиновая кислота); иммунодепрессанты у больных после трансплантации сердца или почек; противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол); некоторые антибиотики класса макролидов (эритромицин, кларитромицин); антидепрессанты. Многие лекарственные взаимодействия статинов являются результатом подавления или индукции изоферментов цитохрома Р450, которые осуществляют метаболизм более половины всех применяемых в клинической практике медицинских препаратов. Конкуренция с другими лекарствами на уровне ферментативных реакций может привести к увеличению концентрации статинов в крови и появлению побочных действий. Статины могут снижать концентрацию эндогенного коэнзима Q10, что может вести к нарушению митохондриального энергетического метаболизма и развитию миопатии. В связи с этим имеются предложения сочетать лечение статинами с дополнительным приемом убихинона, однако целесообразность такой терапии требует проверки в клинических испытаниях.

Частота отмены препарата изза побочных действий менее 2%. Лечение статинами рекомендуется временно прекращать при развитии тяжелого состояния больного, включая острые инфекции, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические нарушения. Лечение статинами не оказывает клинически значимого влияния на синтез стероидных гормонов надпочечников и половых желез.

Имеются данные об увеличении протромбинового времени и риска кровотечений у больных, принимающих антикоагулянты непрямого действия (варфарин) на фоне лечения ловастатином, флувастатином. В таких случаях для достижения должного противосвертывающего эффекта используют меньшие дозы антикоагулянтов, более частый контроль показателей свертываемости крови. Не отмечено клинически значимого влияния симвастатина, правастатина и аторвастатина на антикоагулянтные эффекты варфарина.

Противопоказанием к назначению статинов являются активные патологические процессы в печени, исходно повышенный уровень печеночных ферментов (более чем на 50% выше нормальных значений), индивидуальная непереносимость к препарату, беременность и кормление грудью. Для обеспечения безопасности лечения необходим биохимический контроль ежемесячно в период подбора дозы (первые 2-3 месяца), в период поддерживающей терапии биохимические анализы можно делать 1 раз в 3-6 месяцев. Более тщательный контроль функционального состояния печени необходим у больных, употребляющих значительное количество алкоголя.

Статины полезны в лечении большинства гиперлипидемий. Наиболее эффективны они у больных с наследственной гетерозиготной формой гиперхолестеринемии, у которых на фоне лечения почти вдвое увеличивается количество ЛПНПрецепторов при небольшом изменении скорости синтеза ЛПНП. Хорошие результаты получены при коррекции полигенной первичной гиперхолестеринемии, семейной комбинированной ГЛП, вторичной ГЛП у больных с сахарным диабетом и нефротическим синдромом. Показано, что статины могут быть полезны в лечении ГЛП III типа, а также у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых полностью отсутствуют ЛПНПрецепторы.

Противопоказанием к назначению статинов являются активные патологические процессы в печени, исходно повышенный уровень печеночных ферментов (более чем на 50% выше нормальных значений), индивидуальная непереносимость к препарату, беременность и кормление грудью.

Если монотерапия статинами не позволяет достигнуть желаемого уровня липидов плазмы крови, возникает вопрос о выборе оптимальных комбинаций препаратов с различными механизмами действия. Эффективным и безопасным является сочетание статинов с секвестрантами желчных кислот, что дает возможность снизить ЛПНП на 50-60%. Комбинация статинов с холестирамином теоретически обоснована и дает выраженный гиполипидемический эффект даже у больных с тяжелой наследственной гиперхолестеринемией. Во избежание связывания с секвестрантами желчных кислот рекомендуется принимать статины, по меньшей мере, через 4 ч после приема холестирамина. Еще более перспективным выглядит сочетание статинов с ингибиторами всасывания холестерина в кишечнике [48, 49]. Хотя комбинации статинов с фибратами или никотиновой кислотой показали высокую эффективность в коррекции нарушений липидного обмена при испытаниях длительностью до 2 лет, их безопасность при более длительном лечении не изучена.

Американский комитет по пищевым продуктам и лекарствам в 1990 г. высказался против использования комбинации ловастатинфибраты на основании анализа 12 случаев миозита или рабдомиолиза [50]. Но в последующие годы с применением других статинов было признано, что комбинация статинов с фибратами безопасна и эффективна [51,52]. Однако длительность наблюдений в этих исследованиях не превышала 1 года. Препарат церивастатин был запрещен к применению в августе 2001г. именно изза участившихся случаев рабдомиолиза при сочетании его с гемфиброзилом. Хотя абсолютный риск развития рабдомиолиза при комбинации статинов с фибратами невелик, при этом необходимо тщательное мониторирование клинического состояния больного и ферментов крови.

В заключение необходимо сказать, что в настоящее время имеется довольно широкий выбор лекарственных препаратов, позволяющих нормализовать различные нарушения метаболизма липидов и липопротеидов, что делает реальной задачу замедления развития атеросклероза или его регрессии у значительной части больных, пораженных этим заболеванием.